Bernardyn urodził się 8 września 1380 r. w Massa Marittima (nieopodal Sieny). Kiedy miał zaledwie 3 lata, stracił matkę, w wieku 6 lat umarł także jego ojciec. Na wychowanie wziął go do siebie zamożny stryj, zamieszkały w Sienie. Przy szkole parafialnej ukończył szkołę podstawową, a w latach 1396-1399 studiował prawo na uniwersytecie w Sienie. Równocześnie studiował Pismo święte i teologię. Po otrzymaniu licencjatu z prawa kanonicznego zapisał się do "Konfraterni Najświętszej Maryi". Celem tego bractwa było doskonalenie się wewnętrzne stowarzyszonych oraz posługiwanie chorym w czasie zarazy. W czasie epidemii dżumy Bernardyn, wspomagając innych, sam się zaraził. Cudem wyszedł z choroby.

W 1402 r. wstąpił do franciszkanów w Sienie. W rok potem złożył śluby zakonne; wkrótce tez otrzymał święcenia kapłańskie. Przełożeni przeznaczyli go do małego klasztoru, położonego na wzgórzu w pobliżu Sieny, w Capiola. Tu spędził 12 lat. Korzystając z wolnego czasu, pilnie studiował Pismo święte i ojców Kościoła oraz dzieła teologiczne, zwłaszcza św. Bonawentury. Równocześnie dał się poznać jako dobry kaznodzieja, dlatego chętnie go zapraszano z kazaniami do okolicznych kościołów. Te właśnie kazania wyrobiły mu tak wielką sławę, że w roku 1417 mianowano go kaznodzieją na całą Italię.


Sławę jego imienia roznosiły nadto zdziałane przez niego cuda. Według świadectw naocznych świadków na jego kazania garnęły się tak wielkie tłumy, że żaden kościół nie mógł ich pomieścić. Musiał głosić słowo Boże na placach. Kapłani wprost omdlewali od długich godzin spowiadania, tysiącami rozdawano Komunię świętą. Bernardyn nawracał, godził zwaśnionych, naprawiał małżeństwa, wzbudzał powołania kapłańskie i zakonne. Przemawiał charakterystycznym, dialogowanym stylem. Sam wyrażał opinie wielu stron, odpowiednio modulując głos wypowiadał sądy rozmówców ukryte w myślach, komentarze światków oraz własne spostrzeżenia. Szczególnym tematem dotykanym przez Bernardyna w kazaniach były kwestie związane ze sprawiedliwością społeczną (takie, jak lichwa) oraz pokojem. W Treviglio toczącym wojnę z Comune di Caravaggio przemawiał na łące w pośrodku między miastami. Wezwanie do pokoju odniosło skutek i przedstawiciele obu miast podali sobie dłonie.

Bernardyn wyróżniał się szczególnym nabożeństwem do imienia Jezus. Nosił je wypisane barwnie na tabliczce, ażeby było z dala widoczne. Każde kazanie rozpoczynał od wezwania tegoż najsłodszego imienia. Raz po raz przerywał przemówienie i podnosił tabliczkę w górę, a wszyscy padając na kolana oddawali hołd imieniu Jezusa. W tym jednak nowym nabożeństwie niektórzy zaczęli dopatrywać się herezji. Bernardyn włączył się żywo w ruch reformatorski w Zakonie Braci Mniejszych, zwany ruchem obserwanckim, mający za cel powrót do pierwotnej surowości zachowywania Reguły św. Franciszka.

Zmarł 20 maja 1444 r. w San Silvestro, w pobliżu Akwili. Został kanonizowany 24 maja 1450, przez papieża Mikołaja V. Jego wspomnienie liturgiczne obchodzone jest 20 maja, w dzienną pamiątkę śmierci.

Od imienia św. Bernardyna funkcjonuje w Polsce nieoficjalna nazwa franciszkanów obserwantów - bernardyni. W ikonografii świętego Bernardyna przedstawia się trzymającego monogram IHS w promieniach, bądź też księgę. Z boku leżą trzy infuły przypominające o trzech odrzuconych biskupstwach.

Jest patronem bernardynów, Sieny, rodzinnej miejscowości Massa Marittima, tkaczy oraz orędownikiem cierpiących na choroby płuc, gardła a także cierpiących na krwotoki.